慢性内皮损伤假说假定各种机制引起的内皮损伤造成内皮的丧失，血小板粘附到内皮下组织，血小板聚集，单核细胞和T淋巴细胞趋化，以及血小板源，单核细胞源生长因子释放，后者引起平滑肌细胞自中层移至内膜，并在那里增殖，合成结缔组织及蛋白多糖，形成纤维斑块。其他细胞(如巨噬细胞，内皮细胞，动脉平滑肌细胞)也产生生长因子，引起平滑肌增生和产生细胞外基质。
这两种假说密切相联，并非相互排斥。修饰后的LDL对培养的内皮细胞具有细胞毒性，可引起内皮损伤，吸引单核细胞和巨噬细胞，刺激平滑肌生长。修饰后的LDL还可抑制巨噬细胞的移动性，因而，一旦巨噬细胞在内皮下间隙变成泡沫细胞，它们即被局限于此处。另外，再生的内皮细胞(损伤后)功能上不完整，从而增加了自血浆中摄取LDL.
动脉粥样斑块可缓慢生长，几十年后可引起严重的狭窄或进展成完全性动脉闭塞。随着时间推移，斑块钙化。有些斑块是稳定的，但另一些斑块，尤其是富含脂质和炎性细胞(如巨噬细胞)并覆盖有一层薄的纤维帽的斑块，有可能自发性裂开或破裂，使斑块内容暴露于血流。这些斑块被认定是不稳定的，或脆弱的，与急性缺血事件有更密切的关系。破裂的斑块激发血栓形成;血栓可栓塞，快速阻塞管腔，从而促发心脏病或急性缺血综合征，也可逐渐并入斑块，致使其逐步增长。
