【不良反应】除对胃肠道有刺激外，苯妥英钠的其他不良反应都与血药浓度大致平行。一般血药浓度10μg/ml时可有效地控制大发作，而20μg/ml左右则可出现毒性反应。
轻症反应包括眩晕、共济失调、头痛和眼球震颤等。血药浓度大于40μg/ml可致精神错乱;50μg/ml时以上出现严重昏睡以至昏迷。
长期用药可致牙龈增生，虽无痛苦，但影响美观。发生率约20%，多见于青少年，为胶元代谢改变引起结缔组织增生的结果。注意口腔卫生，经常按摩牙龈，可防止或减轻。一般停药3～6个月后可恢复。
久服可致叶酸吸收及代谢障碍，抑制二氢叶酸还原酶，有时可发生巨幼细胞性贫血。补充甲酰四氢叶酸治疗有效。
过敏反应如皮疹亦较常见。还见粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血。偶见肝脏损害。应定期作血常规和肝功能检查。
妊娠早期用药，偶致畸胎，如腭裂等。静脉注射过快时，可致心律失常、心脏抑制和血压下降，宜在心电图监护下进行。
【药物相互作用】苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物，如皮质类固醇和避孕药等的代谢而降低药效。卡马西平能降低苯妥英钠的血浓度，苯妥英钠也能降低卡马西平的血浓度。苯巴比妥能通过药酶诱导作用，加速苯妥英钠的代谢，又可通过竞争性抑制减弱其灭活，因此影响不确定。但苯妥英钠能提高苯巴比妥的血浓度。
